尿激酶的价格（林荣教授）

本文作者：林荣，邱利利，吴兵（福建医科大学附属泉州第一医院心血管内科，福建泉州362000）引用本文：林荣，邱利利，吴兵．ST段抬高型心肌梗死常用溶栓药物及其进展[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2020，12（6）:16-21.【摘要】

本文作者：林荣，邱利利，吴兵（福建医科大学附属泉州第一医院　心血管内科，福建　泉州　362000）

引用本文：林荣，邱利利，吴兵．ST段抬高型心肌梗死常用溶栓药物及其进展[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2020，12（6）:16-21.

【摘要】ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）严重威胁人类健康。溶栓治疗是缩小心肌梗死面积和降低病死率的有效方法，当前静脉溶栓药物已发展至第三代，第一代溶栓药物代表为尿激酶和链激酶，其价格低廉且安全有效，但在应用过程中常伴药物相关不良反应而影响其疗效；第二代溶栓药物代表为重组组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶原，其安全性和有效性均得以提高，溶栓后血管再通率达60%～70%；第三代溶栓药物包括瑞替普酶、替奈普酶等，其在半衰期、安全性、特异性、溶栓效率等方面均优于第一代和第二代溶栓药物，是目前院前溶栓治疗的首选药物。本文就STEMI常用溶栓药物及其进展进行介绍。

【关键词】ST段抬高型心肌梗死；溶栓治疗；尿激酶；重组组织型纤溶酶原激活剂；替奈普酶

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是在冠状动脉粥样硬化基础上斑块破裂继发血栓导致冠状动脉完全或几乎接近闭塞，血管供血区的心肌组织缺血缺氧性坏死。AMI起病迅速，治疗原则是疏通闭塞的冠状动脉，及时恢复缺血心肌的再灌注。常用的心肌再灌注治疗方案主要包括溶栓治疗、经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary interv­ention，PCI）、紧急冠状动脉旁路移植术。

溶栓治疗通过溶解冠状动脉内的新鲜血栓，开通闭塞血管，从而使缺血心肌部分或完全得以再灌注，挽救濒临死亡的心肌，最大限度地减轻组织和器官的损伤，达到减轻患者症状和改善预后的目的。20世纪80年代后开展了一系列关于抗栓和溶栓治疗的大规模临床试验，证实了溶栓治疗在AMI治疗中的核心地位，标志着AMI进入“再灌注治疗”时代[1,2]。溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点，是目前ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）再灌注治疗的重要方法。溶栓药物临床应用近50年，根据研发时间的先后顺序和药物特点，可将其分为三代。根据溶栓药物是否选择性作用于纤维蛋白（原）分为非特异性纤溶酶原激活剂和特异性纤溶酶原激活剂两类[3]。本文就STEMI常用静脉溶栓药物及其临床研究进行简要综述。

1　ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗机制

冠状动脉闭塞后20～30 min，冠状动脉供血的心肌开始出现少量坏死，大部分心肌在冠状动脉闭塞1～2 h内缺血缺氧坏死，坏死的心肌纤维逐渐被溶解，最后形成肌溶灶。临床常见的AMI为大面积的梗死累及心室壁全层或大部分心肌。研究证据提示溶栓治疗和PCI对发病＜3 h的STEMI效果相当[1,2,4,5]，且安全性无明显差异[6-10]，发病在3～12 h的STEMI患者使用溶栓治疗的效果劣于PCI。STEMI最适宜溶栓的时间应为发病3 h内，发病3～6 h再行溶栓治疗可能降低冠状动脉再通率，然而，对于发病7～12 h伴无法缓解的胸痛的STEMI患者，溶栓治疗仍然有效[11,12]。

2　ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗方法

静脉溶栓治疗具有操作简单、要求的技术设备简易、经济、安全、方便快捷等特点，是目前应用最广泛的溶栓治疗方法。而冠状动脉内溶栓是通过微导管将溶栓药物注入冠状动脉内，药物可直达血栓或血栓附近，因此冠状动脉内溶栓具有特异性高、用药量少、出血风险低、血管再通率高等特点[13]。

3　ST段抬高型心肌梗死溶栓药物

溶栓药物的作用机制是通过激活纤溶酶而降解纤维蛋白，将血栓中的纤维蛋白降解为可溶性纤维蛋白降解产物，使闭塞的血管再通。

3.1　第一代溶栓药物　第一代溶栓药物为非特异性纤溶酶原激活剂，主要代表药物为尿激酶和链激酶。尿激酶为非特异性纤溶酶原激活剂，是从尿液或肾细胞组织培养液中提取的一种双链丝氨酸蛋白酶，目前多采用基因工程技术合成。尿激酶可直接将循环血液中的纤溶酶原转变为有活性的纤溶酶，加速血栓溶解；另外，其还能提高血管腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。尿激酶和重组尿激酶无抗原性和过敏反应，且产品价格低廉，但尿激酶对纤维蛋白无选择性，其不仅能溶解血栓的纤维蛋白，还能耗竭血液中的纤维蛋白，故其常见不良反应为出血。尿激酶曾在国内被普遍使用，其静脉溶栓时间窗为6 h，在血液中的平均半衰期为15 min[14]，停止给药15～30 min后，血管有再次闭塞的可能性。尿激酶用法：30 min内静脉滴注150万～200万U。1997年，国内尿激酶多中心临床试验协作组报道，对1406例发病12 h内的STEMI患者使用150万U尿激酶静脉溶栓治疗，结果发现90 min闭塞冠状动脉再通率达72.6%，小出血和中等出血事件发生率分别约为10.20%和0.43%，颅内出血发生率为0.50%[15]。2018年，一项临床研究发现，对发病6～12 h的STEMI患者使用150万U尿激酶静脉溶栓治疗，结果发现发病6 h组患者冠状动脉再通率明显高于发病6～12 h组患者（78%∶25%），发病6 h组患者黑便和注射部位出血发生率分别为6%和4%，发病6～12 h组分别为8.3%和8.3%[16]。2019年，Tian等[17]研究发现，对8例STEMI患者PCI术中使用低剂量尿激酶（5万～10万U）行冠状动脉内溶栓治疗后，8例患者冠状动脉心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级均恢复至3级且未发生颅内出血事件。

链激酶是从β-溶血性链球菌培养液中提取的一种非蛋白酶外源性纤溶酶原激活剂，能够催化体内纤溶酶原转变为活性的纤维蛋白溶酶，溶解血栓。链激酶也不具有纤维蛋白特异性。作为第一个用于临床的溶栓药物，链激酶疗效好，价格低廉，但具有一定的抗原性，在多数健康人群中可检测出链激酶抗体，部分患者输注链激酶时易出现发热、过敏等不良反应，目前临床上已较少将其用于AMI溶栓治疗。

3.2　第二代溶栓药物　

3.2.1　组织型纤溶酶原激活剂　组织型纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogen activator，t-PA）以阿替普酶为代表。

阿替普酶是用基因工程技术制备的重组t-PA，由527个氨基酸组成，对血栓纤维蛋白具有较强的亲和力，可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使其转变为有活性的纤溶酶，从而发挥特异性的溶栓作用，且不出现全身纤溶状态。阿替普酶半衰期为4～5 min，需短时间内较大剂量给药，溶栓治疗过程中可能有出血风险。因其进入血栓的穿透力不足，可能造成血流再通延迟，且激活凝血系统可增加血管再闭塞风险。阿替普酶静脉溶栓时间为AMI发生6 h内[18]。使用方法为90 min内静脉应用100 mg：先静脉注射15 mg，继而于30 min内静脉滴注50 mg，然后于60 min内再静脉滴注35 mg。国内外均有报道显示用上述剂量的一半可获得相似疗效[19,20]。EARLY-MYO研究是一项前瞻性、多中心、随机临床试验，对发病6 h内的STEMI患者应用阿替普酶（剂量为50 mg）进行静脉溶栓治疗后，溶栓组患者冠状动脉TIMI 3级血流率与PCI组相当（65.8%∶62.9%）；在溶栓治疗后30 d，溶栓组和PCI组患者总死亡率分别为0.6%和1.2%，再梗死率分别为0.6%和0.6%，两组之间差异均无统计学意义[21]。对于STEMI患者PCI术中是否可以使用阿替普酶来减少微血管再阻塞发生尚存争议。2019年，McCartney等[22]研究显示，对发病6 h内的STEMI患者PCI期间使用低剂量阿替普酶（10 mg或20 mg），并不能减少微血管再阻塞。而Alkhalil等[23]研究则认为低剂量阿替普酶可以减少微血管再阻塞。

3.2.2　单链尿激酶型纤溶酶原激活剂　单链尿激酶型纤溶酶原激活剂亦称前尿激酶或尿激酶原，是通过基因工程技术获得的选择性纤维蛋白溶栓剂，由411个氨基酸组成，具有酶原和酶的双重特性，当血栓栓体前部纤维蛋白Y/E片段增高时，其c末端与尿激酶原结合，诱导尿激酶原转变为尿激酶溶解血栓；同时，激活的纤溶酶将血栓附近的尿激酶原转化为尿激酶，使血栓上结合的及其周围游离的纤溶酶原被大量激活，导致血栓溶解。尿激酶原与纤维蛋白原结合力低，因此血浆中的纤维蛋白原不会被降解，不影响纤溶系统。尿激酶原诱导的溶栓具有血栓特异性，出血减少，且过敏反应少见。国产尿激酶原为普佑克。Zhao等[24]开展的Ⅳ期临床试验报道，对发病6 h内的STEMI患者使用50 mg尿激酶原静脉溶栓治疗，溶栓后120 min，溶栓组患者冠状动脉再通率为85.4%；溶栓后7 d随访时，溶栓组患者死亡率和颅内出血发生率分别为4.48%和0.32%。Geng等[25]研究显示，对发病12 h内的STEMI患者PCI术中给予冠状动脉内溶栓，对罪犯血管进行球囊扩张后经导管注入10 mg尿激酶原至病变远端，溶栓组患者出血事件与对照组比较差异无统计学意义；随访6个月时，溶栓组患者心血管不良事件发生率低于对照组（8.5%∶12.5%），但差异无统计学意义（P＞0.05），这提示尿激酶原在冠状动脉内溶栓治疗中具有一定的安全性和有效性。Yao等[26]研究同样证实了STEMI患者PCI术中应用10 mg尿激酶原的有效性和安全性。

3.3　第三代溶栓药物　第三代溶栓药物为重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物，主要包括瑞替普酶和替奈普酶。

3.3.1　瑞替普酶　瑞替普酶于1996年问世。瑞替普酶是阿替普酶的衍生物，通过重组DNA技术将阿替普酶的第1～3位和第176～527位氨基酸保留而成，结构改变的瑞替普酶继续保留了较强的纤维蛋白选择性溶栓作用，同时，其与肝脏的清除受体结合力下降，血浆半衰期显著延长（11～16 min），可通过静脉推注直接给药，使用方便。瑞替普酶用法：18 mg（10 MU）＋18 mg（10 MU）分2次静脉注射，每次缓慢推注2 min以上，2次静脉注射间隔30 min[27]。注射时应使用单独的静脉通路，不能与其他药物混合给药。RAPID 2研究比较了瑞替普酶（10 MU＋10 MU，分2次间隔30 min静脉推注）与阿替普酶加速给药方案（100 mg/90 min加速给药法）的优劣[28]，324例AMI患者用药后90 min时，瑞替普酶组TIMI血流达到2级和3级患者占比分别为83.4%和59.9%，而阿替普酶组仅为73.3%和45.2%（均P＜0.05），瑞替普酶组患者血管再通率高于阿替普酶组，两组患者病死率、再梗死率、充血性心力衰竭和心肌梗死后心绞痛发生率比较差异均无统计学意义；溶栓后6 h，瑞替普酶组和阿替普酶组需行经皮冠状动脉腔内成形术的患者占比分别为23.9%和12.4%，差异有统计学意义（P＜0.01）。2016年，国内一项前瞻性、多中心临床试验对发病12 h内STEMI患者使用瑞替普酶静脉溶栓，结果显示TIMI 3级血管再通率为86.2%，无颅内出血事件，证实了瑞替普酶的有效性和安全性[29]。

3.3.2　替奈普酶　替奈普酶是t-PA的3个位点氨基酸的突变产物，多点变异后半衰期延长（11～20 min），纤维蛋白特异性提高14倍，无抗原性，具有更强的血栓导向性，再梗死发生率低。ASSENT-Ⅱ研究为随机、双盲、多中心、国际性试验，入选发病6 h内的STEMI患者16 949例，随机分为替奈普酶单次静脉推注组（0.53 mg/kg，5～10 s单次静脉推注）和阿替普酶90 min前负荷给药组（15 mg静脉推注，然后0.75 mg/kg静脉滴注30 min，最大剂量不超过50 mg，最后0.5 mg/kg静脉滴注60 min，最大剂量不超过35 mg），结果显示：两组患者30 d死亡率分别为6.18%和6.15%，脑出血发生率分别为0.93%和0.94%（均P＞0.05），体重低于67 kg的老年女性患者使用替奈普酶后脑出血发生率显著降低，且其严重出血并发症发生率显著低于使用阿替普酶患者（4.66%∶5.94%，P＝0.0002）；替奈普酶输血者少，非颅内总出血发生率低[30]。上述结果表明替奈普酶溶栓疗效优于阿替普酶，且替奈普酶可单次静脉注射，使心肌梗死溶栓治疗更快进行。

国产替奈普酶（铭复乐）于2015年上市。半衰期长达20～24 min，血管再通率达83%。用法：3 ml无菌注射用水溶解16 mg，5～10 s完成静脉注射给药[31]。2017年，Wang等[31]开展的Ⅳ临床试验尚在进行中，该研究将6200例STEMI患者随机分配（1∶1）使用国产替奈普酶或阿替普酶，记录溶栓后24 h冠状动脉TIMI血流率、随访30 d患者心脑血管事件发生率，评估治疗的有效性和安全性，试验结果预计于2020年底发布。

2019年，Bawaskar等[32]比较了STEMI患者使用0.5 mg/kg替奈普酶与150万U尿激酶静脉溶栓的疗效，同样证实替奈普酶较链激酶具有更好的溶栓效果和更低的病死率。对于替奈普酶在老年患者中的应用剂量仍有所争议。Bainey等[33]通过比较全剂量与半剂量替奈普酶用于STEMI老年患者静脉溶栓治疗的效果，发现2种剂量在冠状动脉再通率和病死率方面差异均无统计学意义。但有学者证实，对发病早期老年（年龄＞75岁）STEMI患者使用半剂量替奈普酶0.27 mg/kg同样显示出有效性和安全性[34]。

综上，第三代溶栓药物在半衰期、特异性、安全性、溶栓效率等方面均较前两代改善，其促使溶栓治疗快速进行，是目前院前溶栓治疗首选的纤溶剂。

笔者将几类具有代表性的溶栓药物使用方法和药代动力学进行了归纳（表1）。在临床工作中，应根据患者病情选择适宜的剂量和合适的溶栓方案。

综上所述，对于AMI，早期采用冠状动脉、静脉溶栓或冠状动脉内溶栓挽回坏死心肌是有效的治疗方法。溶栓方法的选择、治疗时机的把握、药物和剂量的选择、预后因素的控制对提高临床处理效果均具有重要意义。

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