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2019年2月,全球首个SMA治疗药物——渤健旗下诺西那生钠注射液(以下简称“诺西那生”)作为临床急需用药,经国家药品监督管理局优先审评审批程序批准上市,用于治疗5q脊髓性肌萎缩症(5qSMA),一举终结了国内SMA患者长期“无药可医”的状
2019年2月,全球首个SMA治疗药物——渤健旗下诺西那生钠注射液(以下简称“诺西那生”)作为临床急需用药,经国家药品监督管理局优先审评审批程序批准上市,用于治疗5q 脊髓性肌萎缩症(5q SMA),一举终结了国内SMA患者长期“无药可医”的状况[1]。
时隔2年,2021年6月,罗氏制药旗下利司扑兰口服溶液用散(以下简称“利司扑兰”)同样经国家药品监督管理局优先审评审批程序批准上市,用于治疗2月龄及以上患者的SMA,成为继诺西那生之后的国内第二种SMA治疗药物,为患者增添了选择[2]。
作为国内SMA治疗领域的“倚天剑”和“屠龙刀”,诺西那生与利司扑兰尚缺乏头对头比较的研究证据。以下围绕上述两种药物的作用机制、疗效及安全性、给药方式等重要信息进行简要介绍与梳理,旨在为临床医生选择药物提供信息支持。
作用机制
由于运动神经元存活基因1(SMN1)的缺失或突变,SMA患者无法产生足够的功能性运动神经元存活(SMN)蛋白,造成脊髓前角及延髓运动神经元变性,导致进行性肌肉萎缩及功能丧失。运动神经元存活基因2(SMN2)与SMN1 基因高度同源,作为支持基因仅能表达少量功能性SMN蛋白(图1)[3]。
图1 SMA患者仅可产生少量功能性SMN蛋白[3]
诺西那生是一种精准设计的反义寡核苷酸(ASO),可选择性地作用于SMN2 pre-mRNA,增加SMN2 mRNA转录本中外显子7的纳入,促进全长度功能性SMN蛋白的生成,从而改善运动功能,改变SMA的自然病程[4]。诺西那生是18聚体组成的ASO,理论上ASOs序列越长特异性越高,长度为15聚体以上ASO通常在人类基因组中具有唯一的靶点[5,6]。
利司扑兰是SMN2基因的剪接修饰剂,可促进外显子7包含进SMN2信使核糖核酸(mRNA)转录本中,从而增加脑内全长SMN蛋白的生成量[7]。与其他靶向RNA小分子药物类似,利司扑兰也可引起其他基因的选择性剪接,包括FOXM1 和MADD。FOXM1和MADD被认为分别参与细胞周期调节和细胞凋亡,并被认为是导致动物试验中产生不良反应的可能原因[7]。
疗效证据
SMA临床表现差异很大,根据起病年龄、运动里程碑及病情进展程度可分为I型(婴儿型)、II型(中间型)、III型(青少年型)及IV型(成人型)[3]。此外,一些患者经基因检测确诊为SMA,但尚未表现出典型症状,即症状前患者。因此,有必要针对不同SMA患者人群开展研究,以更好地理解SMA的自然病程及评估药物疗效。
诺西那生与利司扑兰均拥有针对不同分型SMA患者的关键性研究证据,如图2:
图2 诺西那生与利司扑兰针对不同分型SMA患者的研究证据[8-10, 13-19]
诺西那生“三部曲”
ENDEAR研究[8]是一项III 期、多中心、双盲、随机、假操作对照临床研究,共纳入来自全球13个国家、31个中心的121名SMA I型患者。基线时治疗组使用通气支持的患者比例为26%。
患者随机分入诺西那生(n=80)组及假操作对照组(n=41)。诺西那生治疗组第1、15、29、64天经鞘内注射给予诺西那生12mg,此后每4个月给予一次维持给药。主要研究终点为运动功能里程碑应答患者的比例(基于Hammersmith婴儿神经系统检查量表第2部分[HINE-2]衡量),以及无事件生存期(至死亡或需要永久辅助通气的时间)。
分析显示,诺西那生可显著增加SMA I型患者无事件生存期和总生存期,并改善患者的运动功能。具体而言,诺西那生组患者的无事件生存率为61%,对照组为32%;诺西那生组总死亡风险较对照组降低63%(HR 0.37, p=0.004)。诺西那生组达到HINE-2运动里程碑应答的患者比例为51%,而假操作对照组为0。诺西那生组费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试(CHOP-INTEND)评分提高≥4分(提示有临床意义)的患者比例为71%,而假操作对照组为3%[8]。
扩展期SHINE 研究[9]进一步显示,诺西那生长期治疗可持续改善患者的运动功能。并且,诺西那生长期治疗的SMA1型患儿可持续达到一定的WHO运动里程碑:SHINE研究开始时(治疗中位时间2.08年),37%的患者实现无支撑端坐≥10秒,继续治疗480天,64%的患者可实现无支撑端坐,19%辅助站立,7%辅助行走,2%独走。
CHERISH研究[10]是一项 III 期、双盲、随机、假操作对照临床研究,共纳入126名晚发型(SMA II 型和 III型)患者,随机分入诺西那生(n=84)组及假操作对照组(n=42)。诺西那生治疗组第1、29、86天经鞘内注射给予诺西那生12mg,6个月后(第274天)给予一次维持给药,此后进入6个月的治疗后随访期。主要研究终点为第15个月时Hammersmith 运动功能量表扩展版(HFMSE)运动功能评分相比于基线的变化。
分析显示,诺西那生显著改善了SMA II型及III型患者的运动功能及上肢运动能力——15个月时,诺西那生治疗组HFMSE评分提高≥3分(具有临床意义的改善阈值)的患者比例为57%,假操作对照组仅为26%;诺西那生组患者的修订版上肢功能模块(RULM)得分较基线增加4.2分,实现了具有临床意义的改善(2分以上),而假操作对照组仅增加0.5分,差异均具有统计学意义[10]。此外,扩展期SHINE研究显示,不同年龄患者长期使用诺西那生治疗均可改善及稳定运动功能[9]。
基于美国神经病学学会(AAN)证据分类体系[11],ENDEAR研究与CHERISH研究均被AAN官方列为偏倚风险低的I级证据[12],并先后发表于权威期刊《新英格兰医学杂志》[8,10]。
NURTURE研究[13]是一项 II 期、多中心、单臂临床研究,共纳入25名经基因检测诊断的症状前SMA患者,其中SMN2基因拷贝数为2和3的患者分别为15人和10人,治疗方式为诺西那生12mg鞘内注射。主要研究终点为治疗组患者至呼吸干预或死亡时间,并与SMA自然病史相比较。
中期分析结果显示,所有SMA婴儿在不需要永久通气的情况下存活。此外,在无支撑情况下达到WHO定义坐姿、协助行走、独立行走的患儿比例分别达到100%、96%、88%,CHOP-INTEND评分提高≥4的患者比例达89%,而自然病程患者很少能实现发育运动里程碑及运动功能的显著改善[13]。
利司扑兰“四条鱼”
Risdiplam 针对SMA 患者开展了 4 项国际多中心临床试验,包括FIREFISH 研究[7,14,15]、SUNFISH 研究[7,14,16]、JEWELFISH 研究[17,18]、RAINBOWFISH 研究[18,19]。其中,美国食品药品监督管理局(FDA)批准利司扑兰上市主要基于其中两项关键性研究——针对SMA I 型患者的FIREFISH研究,以及针对2-25岁SMA II、III型患者的SUNFISH研究。
FIREFISH研究[7,14,15]是一项开放标签、多中心研究,包括两部分。第一部分为剂量探索部分,共纳入21名SMA I 型患儿,主要入组标准包括:1-7月龄且临床表现在出生后28天至3个月之间出现;SMN2基因拷贝数为2等。排除标准25项,包括“无法满足研究要求”、过去2个月内或筛查时拟因呼吸系统事件入院、存在与SMA无关的综合征或疾病等。基线时无创通气患者比例为14%。17名患儿接受了基于月龄分层的治疗剂量。治疗12个月后,基于贝利婴幼儿发育量表第3版粗大运动功能量表[BSID-III],41%的患儿可独坐至少5秒钟。治疗18个月后,88%的患儿无事件生存(存活并无永久通气)。
第二部分为确证部分,共纳入了41名SMA I 型患儿,旨在评估利司扑兰在第一部分确定剂量下的安全性及有效性,主要终点为治疗12个月后可无支撑独坐至少5秒钟的患儿比例。分析显示,29%的患儿在接受利司扑兰治疗后达到无支撑独坐的标准,93%的患儿存活,85%的患儿无事件生存,优于自然病史;90%的婴儿CHOP-INTEND评分较基线提高≥4分。
与诺西那生针对SMA I 型患儿开展的ENDEAR研究不同,FIREFISH研究采用单臂设计,未设置对照组。
SUNFISH研究[7,14,16]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,同样包括两部分。第一部分为剂量探索部分,共入组51名2-25岁的SMA II 型及III 型患者。使用治疗剂量治疗1年后,患者运动功能测量32项(MFM-32)评分相对于基线的平均变化为2.7分,并在两年的利司扑兰治疗期间得以维持。
第二部分为关键性的随机、双盲、安慰剂对照确证部分,共纳入180名SMA II型(71%)和III 型(29%)患者,以2:1的比例随机接受治疗剂量利司扑兰或安慰剂治疗。主要疗效终点为第12个月时MFM-32评分相比于基线的变化,关键次要疗效终点包括第12个月时HFMSE与RULM总分相比于基线的变化等。
第12个月时,利司扑兰组MFM-32总分较基线升高1.36分,安慰剂组下降0.19分,差异有统计学意义(调整后p=0.0156);利司扑兰组HFMSE总分较基线升高0.95分,安慰剂组升高0.37分,差异无统计学意义(调整后p=0.3902);利司扑兰组RULM总分较基线升高1.59分,安慰剂组升高0.02分,差异有统计学意义(调整后p=0.0469) [14]。
值得注意的是,MFM32及HFMSE总分自基线变化的组间平均差≥3分,RULM≥2分,被视为有临床意义。在SUNFISH研究中,利司扑兰组与安慰剂组MFM32、HFMSE、RULM总分变化的组间平均差分别为1.55分、0.58分、1.59分,未达到上述阈值[14]。利司扑兰在MFM32及RULM总分变化有统计学意义,未达到有临床意义改善的阈值。HFMSE总分变化无统计学差异,未达到具有临床意义的改善阈值。
此外,基于年龄段的亚组分析(表1)中,利司扑兰在2-5岁患者中显著优于安慰剂;针对6-11岁、12-17岁、18-25岁患者,无论是MFM32还是RULM,利司扑兰与安慰剂减分平均差的95%置信区间均横跨0,提示两组差异无统计学意义[14]。
表1 SUNFISH研究基于年龄的亚组分析结果[14]
RAINBOWFISH 研究及JEWELFISH 研究的中期结果也于今年6月公布。总体而言,利司扑兰在上述两项研究中呈现出类似于SUNFISH和FIREFISH 研究的疗效获益[17-19]。
安全性证据
诺西那生头痛、呕吐、背痛(被视为与腰椎穿刺术相关的不良事件)的发生频率≥1/10。该药上市后,腰椎穿刺术相关并发症(如脑膜炎)、交通性脑积水,无菌性脑膜炎和超敏反应(如血管性水肿、荨麻疹和皮疹)均有报告,但发生频率尚不清楚[4]。
诺西那生腰椎穿刺术相关不良反应大部分在术后72小时内报告,且发生率和严重程度与预期一致[4]。
利司扑兰用于SMA I 型患者的安全性基于FIREFISH研究的数据,其中62例患儿接受了利司扑兰治疗。该研究中,使用利司扑兰的婴儿型SMA患者中最常见报告的不良反应与SUNFISH 研究的晚发型SMA 患者中观察到的相似。此外,≥10%的患者中报告了以下不良反应:上呼吸道感染(包括鼻咽炎、鼻炎、呼吸道感染)、感染性肺炎、便秘和呕吐[7]。
利司扑兰用于SMA II型及 III 型患者的安全性基于SUNFISH 研究第2部分的数据。最常见的不良反应(接受利司扑兰治疗的患者中的发生率至少为10%,且高于安慰剂组)为发热、腹泻和皮疹。
表2 SUNFISH 研究第2部分中在至少≥5%的接受利司扑兰治疗的患者中发生、且发生率较安慰剂组高≥5%的不良反应[7]
基于利司扑兰说明书,有关安全性的上市后经验标注为“不适用”[7]。
生殖毒性
动物毒性研究中,未观察到诺西那生对雄性或雌性生育力有任何影响[4]。
有关妊娠期妇女使用诺西那生的相关数据非常有限。尽管动物研究未显示诺西那生在生殖毒性方面有直接或间接的有害作用,但作为预防措施,妊娠期妇女宜尽量避免使用该药[4]。
给予利司扑兰后,在大鼠和猴的生殖器官中观察到精子变性和数量减少,提示利司扑兰治疗可能损害男性的生育力。根据非临床数据,预计利司扑兰对女性生育力无影响[7]。
动物试验中,利司扑兰对动物具有胚胎-胎仔毒性、致畸性和子代发育毒性,可穿过胎盘屏障对胎儿造成损害。因此,孕妇不得在怀孕期间接受利司扑兰治疗,除非对孕妇的获益大于对胎儿的潜在风险。如果孕妇需要使用利司扑兰进行治疗,则应明确告知其本品对胎儿的潜在风险[7]。
给药方式及剂量
诺西那生属于中分子量药物(7501.0),无法穿越血脑屏障,需经腰椎穿刺鞘内注射给药,持续1-3分钟,输送至脑脊液(CSF)[4]。鞘内注射目前已经是较为成熟的给药方式,诺西那生可直达中枢SMN蛋白水平不足导致运动神经元退行性变的部位[1,4]。
诺西那生的推荐剂量为每次12mg(5ml),于第0天、第14天、第28天和第63天给予4次负荷剂量,此后每4个月给予一次维持剂量[4]。
利司扑兰分子量较小(401.46),口服或通过饲管给药后迅速吸收,并可穿越血脑屏障,分布于中枢和外周,提高全身多系统SMN蛋白水平且保持稳定[2,5]。利司扑兰须由医疗卫生专业人士配制后分发,每日约在同一时间使用提供的口服喂药器给药一次,推荐剂量见表2。
表2 利司扑兰给药方案(按年龄和体重)推荐剂量[5]
结语
诺西那生获批前,SMA缺乏有效的治疗手段,疾病管理仅限于呼吸支持、营养支持、骨科矫形等辅助治疗方法。作为疾病修正治疗(DMT)的代表药物,诺西那生与利司扑兰在国内的先后获批改变了SMA患者的自然病程,让国内SMA的治疗跨入了新的阶段。在缺乏头对头比较证据的情况下,充分了解两种药物的作用机制,科学解读疗效及安全性证据,熟悉用药方法及潜在风险,对于提高患者的治疗净获益至关重要。
诺西那生与利司扑兰在国内真实世界实践中的表现值得期待。希望两种药物能够共同丰富SMA治疗的中国经验,成为SMA患者的生命之光。
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